Forschungsprojekt nephropathische Cystinose

Erforschung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von nephropathischer Cystinose

Die nephropathische Cystinose ist eine Funktionsstörung von Epithelzellen, welche die proximalen Tubuli (PT) der Niere auskleiden – eine (autosomal-) rezessiv vererbte (Stoffwechsel)Krankheit, verursacht durch inaktivierende Mutationen im CTNS-Gen, welches den lysosomalen Cystin-Transporter Cystinosin (CNTS) kodiert.
Mittels tier- und zellbasierten Modellen konnten wir beobachten, dass der CTNS

Funktionsverlust zu endolysosomalen Veränderungen führt, was sich in einer defekten Autophagie von Mitochondrien äussert und den oxidativen Stress erhöht. Dies wiederum beeinträchtigt die proximale Tubuluszelldifferenzierung.

Die Mechanismen, die den CTNS-Mangel mit endolysosomalen Defekten verbinden, bleiben nach wie vor unbekannt und verhindern die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien.

Basierend auf neuen Erkenntnissen, die Phosphoinositid (PI) eine Schlüsselrolle für die lysosomale Identität zuschreiben, untersuchen wir, ob: (i) der Funktionsverlust von CTNS die endolysosomal basierte zelluläre Abbaukapazität durch die Beeinträchtigung der PI-Homöostase stören könnte; und ob: (ii) die Manipulation des PI-Metabolismus die lysosomalen Autophagie-Abbauwege retten und die proximale Tubulusfunktion bei nephropathischer Cystinose verbessern könnte.